Nos axes de recherche

Cet axe vise à décrypter comment la dynamique du cytosquelette régule des fonctions cellulaires fondamentales et à identifier de nouvelles cibles pharmacologiques à fort potentiel translationnel. Il s’appuie sur des approches de chimio-biologie combinant tests cellulaires spécifiques, criblage de composés chimiques et identification de leurs cibles moléculaires.

Ces travaux ont conduit à l’identification d’un nouveau carbazole, Carba1, doté de deux activités pharmacologiques distinctes. Carba1 cible la tubuline et synergise avec les taxanes, permettant de réduire leurs doses tout en maintenant l’efficacité anticancéreuse. Il active également la NAMPT, une enzyme clé du métabolisme, conférant une neuroprotection contre les neuropathies induites par les chimiothérapies (Bosc et al., 2025). L’équipe développe actuellement des marqueurs non invasifs d’efficacité thérapeutique de Carba1. La start-up Saxol, cofondée par L. Lafanechère, est chargée des développements précliniques réglementaires en vue d’un essai clinique. Carba1 pourrait ainsi devenir le premier traitement préventif de la neuropathie induite par la chimiothérapie.

En parallèle, nous développons une approche innovante de dégradation ciblée de protéines du cytosquelette microtubulaire, en collaboration avec les équipes d’A. Hamze (BioCis, Paris-Saclay) et de M.J. Moutin (GIN, Grenoble). Ce projet repose sur deux axes distincts : (i) le développement de PROTACs ciblant la tubuline pour le traitement des tumeurs ; (ii) la conception de PROTACs dirigés contre les détyrosinases VASHs/SVBP, enzymes clés du cycle de détyrosination de la tubuline, impliqué dans les cardiomyopathies et la progression tumorale.

Références clés :

Bosc L., Pero M.E., Balayssac D., Jacquemot D., Allard J., Suzanne P., Vollaire J., Cottet-Rousselle C., Michallet S., Villaret J., Torch S., Marais S., Elena-Herrmann B., Schlattner U., Mercier A., Josserand V., Thibert C., Dallemagne P., Bartolini F., Lafanechère L. Preventing neuropathy and improving anti-cancer chemotherapy with a carbazole-based compound. Science Advances, 2025.

Mercier A.E., Joubert A.M., Prudent R., Viallet J., Desroches-Castan A., De Koning L., Mabeta P., Helena J., Pepper M.S., Lafanechère L. Sulfamoylated Estradiol Analogs Targeting the Actin and Microtubule Cytoskeletons Demonstrate Anti-Cancer Properties In Vitro and In Ovo. Cancers (Basel), 2024.

Nolte E.M., Joubert A.M., Lafanechère L., Mercier A.E. Radiosensitization of breast cancer cells with a 2-methoxyestradiol analogue affects DNA damage and repair signaling in vitro. Int J Mol Sci, 2023.

Lafanechère L. The microtubule cytoskeleton: an old validated target for novel therapeutic drugs. Front Pharmacol, 2022.

Ribba A.S., Fraboulet S., Sadoul K., Lafanechère L. The Role of LIM Kinases during Development: A Lens to Get a Glimpse of Their Implication in Pathologies. Cells, 2022.

Laisne M.C., Michallet S., Lafanechère L. Characterization of Microtubule Destabilizing Drugs: A Quantitative Cell-Based Assay That Bridges the Gap between Tubulin-Based and Cytotoxicity Assays. Cancers, 2021.

Peronne L., Denarier E., Rai A., Prudent R., Vernet A., Suzanne P., Ramirez-Rios S., Michallet S., Guidetti M., Vollaire J., Lucena-Agell D., Ribba A-S., Josserand V., Coll J-L., Dallemagne P., Díaz J.F., Oliva M., Sadoul K., Akhmanova A., Andrieux A., Lafanechère L. Two antagonistic microtubule targeting drugs act synergistically to kill cancer cells. Cancers, 2020.

Ramirez-Rios S., Michallet S., Peris L., Barette C., Rabat C., Feng Y., Fauvarque M.O., Andrieux A., Sadoul K., Lafanechère L. A new quantitative cell-based assay reveals unexpected microtubule stabilizing activity of certain kinase inhibitors, clinically approved or in the process of approval. Front Pharmacol, 2020.

Cet axe de recherche explore comment les contraintes mécaniques imposées par le microenvironnement — telles que la compression, la courbure tissulaire et les variations de tension — sont intégrées par les cellules épithéliales pour maintenir l’homéostasie tissulaire. Il s’inscrit dans une approche de mécanobiologie reliant les propriétés physiques des tissus aux réponses cellulaires et nucléaires.

Les travaux menés au sein de l’équipe ont montré que les déformations épithéliales induisent des réponses collectives spécifiques, incluant des ondes calciques, des variations de tension nucléaire et des changements transcriptionnels. Ces observations ont conduit l’équipe à s’intéresser au nucléole comme une cible centrale de ces signaux mécaniques, compte tenu de son rôle clé dans la régulation de la biogenèse ribosomique, du cycle cellulaire et des réponses au stress.

En combinant biophysique, biologie cellulaire, micro-ingénierie et analyses moléculaires, cet axe vise à décrypter les voies de mécanotransduction reliant les contraintes mécaniques aux réponses nucléaires et nucléolaires, et à comprendre comment ces mécanismes participent à la régulation de l’homéostasie épithéliale en conditions physiologiques et pathologiques, notamment dans des contextes de forte densité tissulaire et de cancer.

Références clés :

Shetty Y., Dolega M.E. Mechanobiology of the nucleolus. Biology of the Cell, 2026 (accepté).

Brun-Cosme-Bruny M., Pernet L., Elias K., Guilluy C., Oddou C., Dolega M.E. Mechanical stress dissipation in locally folded epithelia is orchestrated by calcium waves and nuclear tension changes. iScience, 2025.

Blonski S., Aureille J., Badawi S., Pernet L., Fraboulet S., Korczyk P., Recho P., Guilluy C.*, Dolega M.E.*. Direction of epithelial folding defines impact of mechanical forces on epithelial state. Developmental Cell, 2021.

Dolega M.E., Monnier S., Brunel B., Joanny J.F., Recho P., Cappello G. Extracellular matrix in cell aggregates is a proxy to mechanically control cell proliferation and motility. eLife, 2021.

Aureille J., Pezet M., Pernet L., Mazzega J., Grichine A., Guilluy C.*, Dolega M.E.*. Cell fluorescence photo-activation as a method to study cellular sub-populations in mechanically heterogeneous environments. Molecular Biology of the Cell, 2021.

Dolega M.E.*, Delarue M., Ingremeau F., Prost J., Delon A., Cappello G.*. Cell-like pressure sensors reveal increase of mechanical stress towards the core of multicellular spheroids under compression. Nature Communications, 2017.

Conformément à la trajectoire scientifique définie dans le cadre de l’évaluation HCERES, l’organisation actuelle évoluera vers la création d’une nouvelle équipe, intitulée MechaCell – Epithelial homeostasis, mechano-adaptation and cell fate. Cette équipe sera codirigée par M. Dolega et C. Tomba et s’appuiera sur la convergence des deux axes scientifiques actuels autour d’un programme commun consacré au rôle de l’environnement mécanique — en particulier la compression et la courbure tissulaire — dans la régulation de l’homéostasie épithéliale et du destin cellulaire, en assurant la continuité des expertises et des ressources développées au sein de l’équipe actuelle.