Nos axes de recherche

La protéine p53 active, réprime ou ignore un gène en fonction du contexte, et ce choix ne peut pas encore être prédit à partir de la séquence. Nous avons montré que les éléments de réponse s’étendent au-delà de leur motif central, que les facteurs de transcription modifient la rigidité torsionnelle de l’ADN selon des mécanismes spécifiques à chaque famille, qu’une marque de méthylation peut rompre la liaison coopérative, et qu’un récepteur nucléaire lit différemment l’ADN et l’ARN. Nous appliquons désormais ces règles à p53, en classant les éléments de réponse à l'échelle du génome en fonction de leur capacité à se lier à la protéine p53 de type sauvage, mutante et hypomorphe, et en cherchant à déterminer si les tissus diffèrent dans les éléments utilisés.
Valeur attendue : prédiction du résultat transcriptionnel en fonction du contexte.

Pourquoi les porteurs de variants similaires du gène TP53 développent-ils des cancers différents, à des âges différents, ou ne développent aucun cancer ? Une partie de la réponse échappe aux analyses protéiques : les substitutions peuvent activer des sites d’épissage cryptiques, provoquant des décalages du cadre de lecture et des arrêts prématurés. Nous avons identifié 58 variants exoniques épissogènes et confirmé un épissage aberrant pour 15 des 17 variants testés ; les porteurs auparavant considérés comme présentant une forme « légère » ont vu leur maladie se déclarer plus tôt.
Les variants introniques diffèrent par l’ampleur de la perturbation qu’ils entraînent au niveau du transcrit ; certains conservent une protéine p53 hypomorphe, partiellement fonctionnelle, avec une apparition retardée d’environ 15 ans. Les variants modifient également l’équilibre des isoformes de p53 à travers les tissus. 
Valeur attendue : une reclassification des variants de signification incertaine et une stratification du risque au-delà d’une approche binaire.

Comment contrer un variant pathogène du gène TP53 ? Nous concevons des oligonucléotides à commutation d’épissage pour rediriger l’épissage aberrant ou rééquilibrer les isoformes, des ASO compétents vis-à-vis de la RNase H pour réduire les transcrits délétères tout en préservant le p53 de type sauvage, ainsi que des aptamères d’ARN pour moduler l’activité des variants de p53 et des facteurs de transcription apparentés. Afin de les classer avant la synthèse, nous modélisons la structure et l’accessibilité de l’ARN cible, la discrimination des mésappariements et les effets hors cible. 
Valeur attendue : un nombre réduit de candidats à générer et à tester.