Équipe
Régulations Epigénétiques

Dpt: Signalisation et Chromatine

Nos activités de recherche

Considérant la nature extrême des régulations épigénétiques opérant dans les cellules haploïdes mâles, notre équipe a fait plusieurs découvertes majeures, jetant une lumière nouvelle sur le processus obscur de l'établissement de l'épigénome du sperme, avec des impacts conceptuels dans le domaine de l'épigénétique en général. Ces découvertes concernent la biologie des facteurs à bromodomaines, la biologie des variants d'histones et des histones acétyltransférases, et de nouveaux langages d'histones basés sur des acylations d'histones. Ceci nous a conduit plus récemment à développer un nouvel axe de recherche sur le lien entre métabolisme et épigénome dans divers contextes physio-pathologiques, dont le cancer. Notre équipe développe également un axe épigénétique "in silico" (appelé EpiMed) impliquant un groupe d’experts dédié à l’analyse de données "omiques". De nouvelles informations sur les régulations épigénétiques sont extraites de diverses données "omiques" conduisant à la découverte de biomarqueurs du cancer, à l'identification de nouvelles approches thérapeutiques et de mécanismes oncogéniques. En outre, EpiMed nous positionne également dans de nouveaux domaines de recherche tels que l'épigénétique des populations. L'activité forte et visible de notre équipe nous place au centre de nombreux projets collaboratifs internationaux, en partie gérés par un Laboratoire International Associé (LIA) avec l'Institut d'Hématologie de Shanghai (Université JiaoTong). Dans ce cadre, plusieurs projets impliquant EpiMed et investiguant le dialogue métabolisme-épigénétique sont en cours de développement dans différents types de cancer.

IAB_INFOGRAPHIES-Regulation-Epigenetique2.svg
Saadi KHOCHBIN

Saadi KHOCHBIN

Chef d’équipe, Responsable plateforme

04 76 54 95 83

Nos axes de recherche

Nous avons précédemment découvert l'occurrence d'états structuraux inconnus qui apparaissent lors du remplacement des histones par les protamines (PRM) (2007 ; 2013 ; 2017). L'objectif de cette ligne de recherche est de comprendre la base structurale et fonctionnelle de ces états organisationnels transitoires du génome.

Nous avons, avec d'autres, établi qu'une hyperacétylation générale et physiologique de l'histone H4 se produisait au moment du remplacement des histones par les PRM (2000). La cause de cette hyperacétylation et ses conséquences sur la réorganisation du génome mâle post-méiotique sont longtemps restées un mystère. L'objectif de cet axe de recherche est de découvrir les mécanismes moléculaires à l'origine de cette hyperacétylation massive de l'histone H4 (2010 ; 2018 ; 2022).

Nous avons précédemment identifié un facteur à bromodomaine dont l’expression est spécifique au testicule, BRDT, comme un acteur important de la réorganisation de la chromatine dépendante de l'acétylation (2003). L'objectif de cette ligne de recherche est d'utiliser des analyses structurales (2009 ; 2016) et fonctionnelles (2012 ; 2016) approfondies pour déchiffrer le rôle de BRDT, ainsi que d'autres facteurs à bromodomaine spécifiques du testicule tels que ATAD2 (2015 ; 2021), dans l'éviction des histones dépendante de leur hyperacétylation.

Nos premiers travaux menés en collaboration avec le Prof. Y ZHAO (U. Chicago, USA) sur les acylations d'histone ont montré que ces dernières pouvaient être des acteurs épigénétiques importants (2011 ; 2013 ; 2014 ; 2016 ; 2021). Avec D. PANNE (U. Leicester), la base structurale de l'action de p300 dans la médiation des acylations d'histones a été établie (2017). Ces travaux mettent en évidence deux concepts importants : 1) la compétition métabolique impactant l'acétylation et l'acylation des histones ; et 2) son impact sur la biologie des facteurs…

Cet axe de recherche, qui s'est développé rapidement ces dernières années, s'appuie sur nos récentes découvertes sur le rôle du facteur à bromodomaine ATAD2 dans la dynamique de la chromatine (2010 ; 2015 ; 2021), sur la dynamique de liaison des facteurs à bromodomaine à travers le ratio acétylation/acylation (2021), et enfin, le rôle des voies métaboliques dans la reprogrammation épigénétique.

Cette recherche est menée par le groupe EpiMed de notre équipe, expert en analyse de données "omiques" afin de développer des approches innovantes, notamment dans la découverte de biomarqueurs de cancer (à ce jour, 9 types de cancer indépendants ont été considérés) et en épigénétique des populations (épidémiologie et physiologie de l'environnement). Ce programme implique également tous les membres hospitalo-universitaires de l'équipe (5 professeurs de médecine/clinique et personnel associé).

Nos publications majeures

Voir toutes les publications

Metabolically controlled histone H4K5 acylation/acetylation ratio drives BRD4 genomic distribution

Gao M, Wang J, Rousseaux S, Tan M, Pan L, Peng L, Wang S, Xu…

Cell Rep 2021 Jul 27;36(4):109460.

Voir la publication

Nut Directs p300-Dependent, Genome-Wide H4 Hyperacetylation in Male Germ Cells

Shiota H, Barral S, Buchou T, Tan M, Couté Y, Charbonnier G, Reynoird N, Boussouar…

Cell Rep 2018 24:3477-3487.e6.

Voir la publication

Transcription factor dimerization activates the p300 acetyltransferase

Ortega E, Rengachari S, Ibrahim Z, Hoghoughi N, Gaucher J, Holehouse AS, Khochbin S, Panne D.

Nature 2018 562: 538-544

Voir la publication

Histone Variant H2A.L.2 Guides Transition Protein-Dependent Protamine Assembly in Male Germ Cells

Barral S, Morozumi Y, Tanaka H, Montellier E, Govin J, de Dieuleveult M, Charbonnier G,…

Molecular Cel 2017 66: 89-101.e8.

Voir la publication

Dynamic Competing Histone H4 K5K8 Acetylation and Butyrylation Are Hallmarks of Highly Active Gene Promoters

Goudarzi A, Zhang D, Huang H, Barral S, Kwon OK, Qi S, Tang Z, Buchou…

Molecular Cell 2016 62:169-180.

Voir la publication

Lysine 2-hydroxyisobutyrylation is a widely distributed active histone mark

Dai L, Peng C, Montellier E, Lu Z, Chen Y, Ishii H, Debernardi A, Buchou…

Nature Chem Biol 2014 10: 365-70.

Voir la publication

Chromatin-to-nucleoprotamine transition is controlled by the histone H2B variant TH2B

Montellier E, Boussouar F, Rousseaux S, Zhang K, Buchou T, Fenaille F, Shiota H, Debernardi…

Genes Dev 2013 Aug 1;27(15):1680-92.

Voir la publication

Ectopic activation of germline and placental genes identifies aggressive metastasis-prone lung cancers

Rousseaux S, Debernardi A, Jacquiau B, Vitte AL, Vesin A, Nagy-Mignotte H, Moro-Sibilot D, Brichon…

Science Transl Med 2013 May 22;5(186):186ra66.

Voir la publication

Bromodomain-dependent stage-specific male genome programming by Brdt

Gaucher J, Boussouar F, Montellier E, Curtet S, Buchou T, Bertrand S, Hery P, Jounier…

EMBO J 2012 Oct 3;31(19):3809-20.

Voir la publication

Oncogenesis by sequestration of CBP/p300 in transcriptionally inactive hyperacetylated chromatin domains

Reynoird N, Schwartz BE, Delvecchio M, Sadoul K, Meyers D, Mukherjee C, Caron C, Kimura…

EMBO J 2010 Sep 1;29(17):2943-52.

Voir la publication

Nos activités en images

142022-27062023-regul-photo1.jpg
142022-27062023-regul-photo2.jpg
142028-27062023-covercellrep_shiota.jpg
142028-27062023-covermolcell_barral.jpg
142028-27062023-covermolcell_goudarzi.jpg

Nos collaborations

  • Pr. Daniel Panne, Leicester Institute of Structural and Chemical Biology (Université de Leicester). Base structurale de l'activation de p300 et de l'acylation des histones médiée par p300 (6 articles de recherche publiés).
  • Pr. Yingming Zhao, Université de Chicago. Études fonctionnelles des acylations d'histones (9 articles de recherche publiés et 1 revue).
  • Dr. Carlo Petosa, Institut de Biologie Structurale, structure/fonction des bromodomaines/histones (6 articles de recherche publiés et 1 revue).
  • Pr. Mi/Wang, Loboratoire International Associé (Grenoble-Shanghai) (10 articles publiés, et 3 revues)..
  • Pr. Minoru Yoshida, Riken/Université de Tokyo. Biologie de l'acétylation (11 articles publiés, et 2 revues).
  • En plus de ces exemples, nous coordonnons d'importants réseaux internationaux impliquant des leaders de classe mondiale. La plupart de nos publications à fort impact impliquent entre 5 et 10 laboratoires internationaux d'Asie, d'Europe et des États-Unis.

Nos technologies

  • Toutes les techniques de pointe des laboratoires de biologie moléculaire/chromatine
  • Développement de divers modèles de souris (spermatogenèse post-méiotique, cancers du poumon et du foie, etc...)
  • Toutes les approches bio-informatiques/bio-statistiques/intelligence artificielle