Etude de l’activité oncogénique des lysine méthyltransférases indépendantes de la chromatine

La grande majorité des lysine méthyltransférases sont encore mal caractérisées et pour la plupart leurs différentes activités restent mal connues. Par exemple, nous avons démontré que la lysine méthyltransférase SMYD3 ne méthyle pas l'histone H3 comme précédemment revendiqué dans la littérature, mais a de multiples activités oncogéniques évidentes. En effet, SMYD3 est un acteur clé de la progression des adénocarcinomes pulmonaires et pancréatiques RAS-dépendants, via la méthylation de la kinase cytoplasmique MAP3K2 (Mazur et al., Nature 2014). Récemment, nous avons découvert que SMYD3 régule la sensibilité du cancer du poumon à petites cellules à la chimiothérapie alkylante, par la méthylation de la ligase E3 RNF113A (Lukinovic et al., Cancer Discovery 2022). Grâce à la dynamique et à la régulation fine de la méthylation de la lysine, une meilleure caractérisation des nouvelles signalisations oncogéniques par méthylation des lysines fournira des alternatives intéressantes pour les traitements contre le cancer.

Conséquences physiopathologiques des lysine méthyltransférases chez l’homme

Outre une mauvaise caractérisation de la fonction des KMT dans le cancer, les fonctions physiologiques de la grande majorité des KMT restent inconnues. Par exemple, alors que la surexpression des KMTs SMYD2 et SMYD3 est clairement liée aux processus oncogéniques, les modèles de souris KO pour les deux enzymes ne présentent pas de phénotypes évidents. Par conséquent, nous souhaitons identifier la pertinence physiologique de plusieurs KMTs, ce qui nous permettra également d'identifier les conséquences fonctionnelles potentielles de toute altération concernant leurs voies de signalisation dans l'homéostasie cellulaire.

Etude de la dynamique de signalisation par méthylation des lysines

La signalisation par méthylation des lysines est une modification post-traductionnelle finement régulée. La découverte des lysine déméthylases (KDMs) a démontré l’aspect dynamique de cette signalisation, pour l'essentiel limitée aux lysines méthylées sur histone jusqu'à présent. Cependant, à l'instar des KMTs, les lysine déméthylases peuvent avoir un impact cellulaire plus large en affectant les protéines méthylées non histones. Notre objectif est d'identifier les KDMs impliqués dans la régulation de signalisations de méthylation clés. Comme les KDMs peuvent contrecarrer la signalisation par méthylation des lysines oncogéniques ou tumeur-suppressives, elles représentent également de potentielles cibles thérapeutiques intéressantes.