Nos axes de recherche

Cet axe est développé à travers 3 projets :

•    Invasions physiopathologiques dans des modèles multicellulaires (Destaing, Planus, Thibert)

Nous comparons l'invasion tissulaire par les cellules immunitaires (par exemple, les macrophages, les lymphocytes) et les cellules cancéreuses afin de comprendre pourquoi l'invasion par les cellules immunitaires préserve l'intégrité des tissus, tandis que l'invasion par les cellules cancéreuses la perturbe. En collaboration avec des physiciens du Liphy (C. Verdier, P. Recho), nous étudions les interactions entre les cellules invasives, la matrice extracellulaire et les cellules du tissus dans des sphéroïdes et les mécanismes biophysiques sous-jacents. À l'aide de l'optogénétique, nous activons de manière sélective les kinases de la famille SRC (SFK), régulateurs clés des invadosomes, afin d'induire la migration ou l'invasion des macrophages. En combinant l'optogénétique, la génomique et l'imagerie en direct (Kerjouan et al., 2021), nous contrôlons les propriétés des invadosomes dans les cellules immunitaires et cancéreuses au sein d'environnements similaires à des tissus (par exemple, l'épithélium, l'endothélium), en évaluant l'impact sur les cellules invasives et résidentes. Au niveau subcellulaire, nous étudions les fonctions des SFK dans les invadosomes et la manière dont les voies métaboliques (équilibre AMPK-mTOR) soutiennent l'invasion dans des contextes multicellulaires.

•    Étude de l'invasion des vaisseaux sanguins par les mégacaryocytes pour la formation des plaquettes (Destaing-Planus)

Les mégacaryocytes produisent des plaquettes sanguines en étendant des bras proplaquettaires dans la circulation sanguine grâce à un processus invasif unique qui préserve l'intégrité de la moelle osseuse. Nos collaborateurs ont établi un lien entre cette fonction et une structure subcellulaire, le podoPZ, très homologue aux invadosomes (Eckly et al., J Thromb Haemost, 2020). Nous avons développé la première approche in vitro pour recréer le podoPZ et les proplaquettes invasives, ce qui nous a permis d'étudier leur organisation, leur dynamique et leurs propriétés mécaniques, et de découvrir de nouveaux déterminants moléculaires grâce à la transcriptomique et à la protéomique.

•    Rôles de la mécanotransduction lors de l'invasion collective pathologique des endothéliums (Faurobert)

Les malformations caverneuses cérébrales (CCM) sont des lésions vasculaires mosaïques qui se forment exclusivement dans les capillaires cérébraux à faible débit. Nos recherches ont mis en évidence le rôle de la mécanique cellulaire dans l'invasion collective des cellules endothéliales mutées (Coll. Van Oosterwyck Leuven, Belgique). Récemment, nous avons identifié une voie de mécanotransduction qui stimule le phénotype invasif des CE mutantes CCM. Les questions clés restant à adresser concernent la sensibilité au flux de cette invasion collective et le rôle de la voie de mécanotransduction dans la reprogrammation de ces cellules invasives.

Nous explorons la dynamique de la signalisation intracellulaire, en nous concentrant sur les modifications post-traductionnelles (par exemple, la phosphorylation) qui régulent les structures invasives telles que les adhésions focales, les contacts intercellulaires et les invadosomes. Nous ciblons les principaux moteurs de la migration et de l'invasion : les kinases de la famille SRC (SFK) et les kinases associées à RhoA (ROCK1/ROCK2). Au-delà de la vision linéaire traditionnelle des voies de signalisation, nous adoptons une approche dynamique et en réseaux de la signalisation. Nous contrôlons les événements de signalisation à l'aide de l'optogénétique et réalisons des protéomiques et des interactomiques quantitatives pour mesurer des centaines d'affinités protéiques (nHold-up, coll. Gogl, Nice). Cela permet de concevoir de nouveaux réseaux de signalisation à l'aide de graphes d'interaction orientés (coll. Brun, Marseille) et de modéliser ensuite le comportement cellulaire à l'aide de simulations in silico 4D (coll. Calzone).

•    Détection et renormalisation de l'invasion CCM (Faurobert)

L'identification des événements de mécano-transduction qui se produisent lors de l'initiation et de la progression des malformations vasculaires CCM représente un point d'entrée innovant dans la recherche de thérapies et de biomarqueurs prédictifs actuellement développés par INVADE.

•    Contrôle synthétique de l'invasion physiologique pour une stratégie antitumorale (Destaing)

La régulation des activités des macrophages dans le microenvironnement tumoral est un défi majeur, car les macrophages peuvent avoir des activités antitumorales (type M1) ou pro-tumorales (type M2). Nous proposons une approche dynamique utilisant notre activation optogénétique des SFK pour restaurer les fonctions cytotoxiques et antitumorales des macrophages, quel que soit leur état de différenciation.

•    Développement de méthodes optiques et d'analyse par IA (Destaing, Thibert)

INVADE développe la photomanipulation et l'imagerie 3D des processus d'invasion en s'appuyant sur des collaborations avec la plateforme MicroCell-IAB et le LIPHY (Grenoble). Grâce à notre expertise en imagerie par autofluorescence NAD(P)H à 2 photons (Bosc et al., Sci Adv accepté), nous développons l'imagerie métabolique (ATP, ROS, pH) à l'aide d'un nouveau microscope à spinning disc équipé d'un module FastFLIM (Inscoper) optimisé pour le TIRF. Pour les échantillons 3D de grande taille, un pipeline d'imagerie 3D multi-échelle, combinant la microscopie à feuille de lumière, la microscopie confocale et l'optique adaptative, est développé pour analyser les tissus de l’organe jusqu’au niveau subcellulaire. De plus, nous intégrons l'analyse d'images basée sur l'IA afin de quantifier la dynamique d'invasion et améliorer la détection d'événements rares.