Équipe
Mécanobiologie, Immunité et Cancer

Dpt: Microenvironnement, Plasticité cellulaire et Signalisation

Nos activités de recherche

L'équipe se consacre à l'étude de l'intégration cellulaire de différents signaux provenant de l'environnement cellulaire par les macrophages humains. Nous cherchons à comprendre comment ces cellules immunitaires innées font face à divers signaux biologiques, chimiques et physiques de leur environnement pour générer des fonctions immunitaires appropriées. Nous développons des projets utilisant des contextes physiologiques et physiopathologiques pour comprendre comment cette adaptabilité de la réponse cellulaire pourrait être utilisée pour décrypter les mécanismes moléculaires impliqués dans diverses maladies (cancers, états inflammatoires chroniques) et comment ces connaissances pourraient être utilisées pour développer des stratégies thérapeutiques innovantes ciblant l'homme. macrophages. Cette approche nous amène à reconnaître l'importance de l'organisation physique 3D de la matrice extracellulaire ainsi que le niveau d'oxygène disponible comme éléments clés de la biologie des macrophages. À l'appui de cette reconnaissance, l'activité métabolique des macrophages apparaît comme un élément fondamental pour obtenir un réglage fin de la réponse immunitaire innée dans divers contextes. L'équipe développe des approches très complémentaires pour bénéficier de l'étude de l'immunométabolisme afin d'atteindre l'objectif d'obtenir une reprogrammation contrôlée des macrophages en situation pathologique pour restaurer l'hémostase des tissus malades.
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Arnaud MILLET

Chef d’équipe

06 66 88 34 82

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Nos axes de recherche

Dans cet axe, nous développons l'exploration moléculaire des processus métaboliques impliqués dans la réponse des macrophages aux modifications de leur environnement cellulaire par des signaux biochimiques et physico-chimiques. Nous explorons notamment l'importance du contrôle de la voie du métabolisme de la pyrimidine dans l'adaptation métabolique globale des macrophages humains à l'hypoxie.

Profitant de notre découverte que les macrophages hypoxiques sont profondément impliqués dans la résistance aux chimiothérapies à base d'analogues de la pyrimidine, nous étudions l'implication des macrophages à travers leur activité métabolique dans la résistance aux traitements dans divers cancers solides. Nous étudions notamment d'un point de vue quantitatif le lien entre l'organisation spatiale des macrophages dans les tissus et leur implication dans la résistance aux traitements.

Dans cette partie du projet, nous développons des stratégies innovantes pour cibler spécifiquement le métabolisme des macrophages afin d'obtenir une réponse thérapeutique. Ces développements sont principalement axés sur le ciblage de la chimiorésistance induite par les macrophages, mais aussi sur les conditions inflammatoires chroniques non cancéreuses. Nos stratégies sont conçues pour cibler spécifiquement les macrophages tissulaires ainsi que les monocytes humains circulants.

Notre programme de recherche est basé sur des questions fondamentales utilisant des approches de la biologie cellulaire, de l'immunologie et de la médecine expérimentale. Tous les programmes de recherche passés, présents et futurs développés dans l'équipe sont conçus pour générer de nouvelles connaissances scientifiques et pour offrir des opportunités de proposer des stratégies médicales pertinentes. Afin d'atteindre ces objectifs, nous développons des approches translationnelles pour valider nos idées dans des modèles humanisés in vivo chez la souris et dans des contextes cliniques avec un intérêt particulier pour les cancers digestifs.

Nos publications majeures

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Metabolic reprogramming of hypoxic tumour-associated macrophages through CSF-1R targeting favours treatment efficiency in colorectal cancers

Khaldoun Gharzeddine, Cristina Gonzales Pietro, Marie Malier, Clara Hennot, Renata Grespan, Yoshiki Yamaryo-Botté, Cyrille Y.…

BioRxiv 2024

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Les macrophages associés à la tumeur - De nouvelles cibles pour contrecarrer la chimiorésistance au 5-fluorouracile dans les cancers colorectaux ?

Malier M, Gharzeddine K, Laverriere MH, Decaens T, Roth G, Millet A.

Med Sci (Paris) 2022 Mar;38(3):243-245. doi: 10.1051/medsci/2022017. 

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Therapeutic siRNAs Targeting the JAK/STAT Signalling Pathway in Inflammatory Bowel Diseases

Clément F, Nougarède A, Combe S, Kermarrec F, Dey AK, Obeid P, Millet A, Navarro…

J Crohns Colitis 2022 Feb 23;16(2):286-300. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab129.

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A Universal Model for the Log-Normal Distribution of Elasticity in Polymeric Gels and Its Relevance to Mechanical Signature of Biological Tissues

Millet A.

Biology (Basel 2021 Jan 18;10(1):64. doi: 10.3390/biology10010064. 

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DEN-Induced Rat Model Reproduces Key Features of Human Hepatocellular Carcinoma

Kurma K, Manches O, Chuffart F, Sturm N, Gharzeddine K, Zhang J, Mercey-Ressejac M, Rousseaux…

Cancers (Basel) 2021 Oct 4;13(19):4981. doi: 10.3390/cancers13194981

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Hypoxia Drives Dihydropyrimidine Dehydrogenase Expression in Macrophages and Confers Chemoresistance in Colorectal Cancer

Malier M, Gharzeddine K, Laverriere MH, Marsili S, Thomas F, Decaens T, Roth G, Millet…

Cancer Res 2021 Dec 1;81(23):5963-5976. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1572.

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Measuring cell displacements in opaque tissues: dynamic light scattering in the multiple scattering regime

Brunel B, Levy V, Millet A, Dolega ME, Delon A, Pierrat R, Cappello G.

Biomed Opt Express 2020 Mar 31;11(4):2277-2297. doi: 10.1364/BOE.388360

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3D type I collagen environment leads up to a reassessment of the classification of human macrophage polarizations

Court M, Malier M, Millet A.

Biomaterials 2019 Jul;208:98-109. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.04.018.

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Toward Microfluidic Label-Free Isolation and Enumeration of Circulating Tumor Cells from Blood Samples

Raillon C, Che J, Thill S, Duchamp M, Desbiolles BXE, Millet A, Sollier E, Renaud…

Cytometry A. 2019 Oct;95(10):1085-1095. doi: 10.1002/cyto.a.23868

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Calreticulin Release at an Early Stage of Death Modulates the Clearance by Macrophages of Apoptotic Cells

Osman R, Tacnet-Delorme P, Kleman JP, Millet A, Frachet P.

Front Immunol 2017 Aug 23;8:1034. doi: 10.3389/fimmu.2017.01034.

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Nos activités en images

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Nos collaborations

  • Fabienne Thomas (IUCT, Toulouse, France)
  • Cédric Chauvierre (LVTS Inserm, Paris, France)
  • Felix Rico (LAI Inserm, Marseille, France)
  • Giovanni Cappelo (Liphy CNRS UGA, Grenoble, France)
  • Philippe Frachet (IBS CEA UGA, Grenoble, France)
  • Aurélie Bouchet-Spinelli (INAC CNRS-UGA-CEA, Grenoble, France)
  • Carlos Rossa Jr (Sao Paulo, Brazil)
  • Malgorzata Lekka (IFJPAN, Krakow, Poland)

Nos technologies

  • Culture de cellules primaires
  • Culture hypoxique
  • Culture cellulaire en 3D
  • Transcriptomique, protéomique, métabolomique
  • Modèles humanisés in vivo
  • RT-qPCR, Immunoblot, Cytométrie en flux, Immunofluorescence, Immunohistologie
  • Microscopie à force atomique (AFM)