Équipe
Toxoplasmose & Hôte-parasite coevolution

Dpt: Environnement, Reproduction, Infections, Cancer

Nos activités de recherche

La toxoplasmose est une zoonose cosmopolite bénigne chez les sujets immunocompétents, mais responsable d’infections congénitales et opportunistes (SIDA) potentiellement sévères. Toxoplasma est un parasite intracellulaire obligatoire qui déploie des mécanismes sophistiqués pour prendre le contrôle de sa cellule hôte. Il injecte ainsi des protéines effectrices qui viendront par mimétisme moléculaire altérer l’expression du génome de la cellule infectée. Notre équipe étudie les dialogues et les conflits moléculaires entre le parasite et ses hôtes qui ont permis au cours de l’évolution sa persistance et sa transmission dans une multitude d’hôtes. Notre équipe s’intéresse aussi au cycle de vie hétéroxène de Toxoplasma à la recherche des interrupteurs moléculaires qui contrôlent la dormance et la transmission entre hôtes des stades spécialisés. Nous avons attribué un rôle majeur aux mécanismes épigénétiques dans le passage d’un stade à un autre ou dans le maintien dans un stade donné. Nous étudions les étapes et les acteurs moléculaires qui contrôlent le développement sexuel avec l’objectif ambitieux de développer un protocole de conversion in vitro des stades sexués, à ce jour peu étudiés, car leur genèse n’est possible que chez le chat. Notre équipe a aussi une valence appliquée très forte avec la recherche de marqueurs sérologiques pour la toxoplasmose chronique et de nouvelles options thérapeutiques pour la toxoplasmose, la cryptosporidiose et la malaria.
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Mohamed-Ali HAKIMI

Mohamed-Ali HAKIMI

Chef d’équipe

06 77 43 79 54

Nos axes de recherche

Toxoplasma détourne activement les voies de signalisation de l'hôte de leurs fonctions d'origine pour favoriser sa persistance et sa transmission à une multitude d’hôtes. L’équipe explore comment le parasite altère épigénétiquement l'expression des gènes de la cellule hôte en y injectant des protéines effectrices. La survie et la chronicité du parasite serait ainsi favorisée par une évolution adaptative accélérée des protéines effectrices qui limitent la réponse immunitaire.

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Tous les stades de développement de Toxoplasma ont leur propre signature transcriptionnelle, et le passage d'un stade à l'autre est contrôlé par des cascades de régulation où les mécanismes épigénétiques covalents et non covalents agissent comme des forces motrices. Cet axe de recherche explore ces contributions épigénétiques à l’expression du génome parasitaire qui guident les transitions vers la chronicité et le développement sexuel, voire fixent le zoïte dans un état différencié donné.

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Les Apicomplexa sont responsables de maladies infectieuses humaines majeures comme la toxoplasmose ou la malaria mais les traitements actuels sont sous-optimaux et peu d'alternatives existent. Pour réduire le délai de développement et les coûts des essais cliniques, nous avons adopté une stratégie de repositionnement pour identifier des nouveaux candidats-médicaments antiparasitaires. Pour chaque molécule d’intérêt, nous cherchons à identifier sa protéine cible et son mode d’action.

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La sérologie est un élément clé du diagnostic de la toxoplasmose mais les tests actuels ne font pas toujours la distinction entre les états pathologiques aigües, latents et réactivés. Nous avons identifié des marqueurs sérologiques spécifiques des kystes tissulaires/bradyzoïtes qui permettent le diagnostic en modèle murin d’une infection latente avec portabilité de kystes cérébraux. Notre objectif est maintenant l’optimisation de ces marqueurs pour des applications en médecine humaine.

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Nos publications majeures

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In vitro production of cat-restricted Toxoplasma pre-sexual stages

Ana Vera Antunes, Martina Shahinas, Christopher Swale, Dayana C. Farhat, Chandra Ramakrishnan, Christophe Bruley, Dominique…

Nature 2023

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Altiratinib blocks Toxoplasma gondii and Plasmodium falciparum development by selectively targeting a kinase critical for splicing.

Swale C@, Bellini V, Matthew W. Bowler, Nardella Flore, Marie-Pierre Brenier-Pinchart, Dominique Cannella, Lucid Belmudes,…

Science Translational Medicine 2022 Aug 3;14(656):eabn3231.

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The Toxoplasma effector GRA28 promotes parasite dissemination by inducing dendritic cell-like migratory properties in infected macrophages.

Ten Hoeve AL, Braun L, Rodriguez ME, Olivera GC, Bougdour A, Belmudes L, Couté Y,…

Cell Host Microbe 2022 Oct 20;S1931-3128(22)00512-1.

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A brain cyst load-associated antigen is a Toxoplasma gondii biomarker for serodetection of persistent parasites and chronic infection

Dard C, Swale C, Brenier-Pinchart MP, Farhat DC, Bellini V, Robert MG, Cannella D, Pelloux…

BMC Biol. 2021 Feb 9;19(1):25

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A plant-like mechanism coupling m6A reading to polyadenylation safeguards transcriptome integrity and developmental genes partitioning in Toxoplasma

Farhat DC, Bowler M, Communie G, Pontier D, Belmudes L, Mas C, Coute Y, Bougdour…

Elife 2021 Jul 15;10:e68312

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A MORC-driven transcriptional switch controls Toxoplasma developmental trajectories and sexual commitment

Farhat DC, Swale C, Dard C, Cannella D, Ortet P, Barakat M, Sindikubwabo F, Belmudes…

Nature Microbiology 2020 Feb 24. doi: 10.1038/s41564-020-0674-4

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Metal-captured inhibition of pre-mRNA processing activity by CPSF3 controls Cryptosporidium infection.

Swale C, Bougdour A, Gnahoui-David A, Tottey J, Georgeault S, *Laurent F, *†Palencia A, *†Hakimi…

Science Translational Medicine 2019 Nov 6;11(517). pii:eaax7161

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The Toxoplasma effector TEEGR promotes parasite persistence by modulating NF-kB signalling via EZH2

Braun L, Brenier-Pinchart MP, Hammoudi PM, Cannella D, Kieffer-Jaquinod S, Vollaire J, Josserand V, Touquet…

Nature Microbiology 2019 Jul;4(7):1208-1220.

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Characterization of a Toxoplasma effector uncovers an alternative GSK3/b-catenin-regulatory pathway of inflammation.

He H, Brenier-pinchart MP, Braun L, Kraut A, Touquet B, Coute Y, Tardieux I, Hakimi…

Elife 2018 Oct 15;7. pii: e39887

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Modifications at K31 on the lateral surface of histone H4 contribute to genome structure and expression in apicomplexan parasites

Sindikubwabo F, Ding S, Hussain T, Ortet P, Barakat M, Baumgarten S, Cannella D, Palencia…

Elife 2017 Nov 4;6. pii: e29391.

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Nos activités en images

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Nos collaborations

  • Matthew Bowler (EMBL-Grenoble outstation, France)
  • Amit Sharma (ICGEB, New Delhi, India)
  • Jeroen Saeij (UC Davis, USA)
  • Isabelle Coppens (Johns Hopkins University, Baltimore, USA)
  • L. David Sibley (Washington University School of Medicine, St. Louis, USA)
  • Dominique Soldati-Favre (Geneva university, Switzerland)
  • Antonio Barragan (Stockholm University, Stockholm, Sweden)
  • Fabrice Laurent (INRAe, Tours, France)
  • Artur Scherf (Pasteur Institute, Paris, France)
  • Thierry Lagrange (CNRS, Perpignan, France)
  • Isabelle Tardieux (CNRS, Grenoble, France)

Nos technologies

  • Cell culture and gene editing (CRISPR-Cas9) in Toxoplasma gondii
  • Cell biology (epifluorescence, confocal)
  • Gene expression analyses (Illumina, Nanopore DRS, qRT-PCR)
  • Epigenetic analysis (ChIP-seq, ATAC-seq)
  • Conventional and affinity biochemistry
  • Recombinant protein expression (E. coli, Insect cell)
  • Structural biology (Crystallization, TSA, ITC, Microscale thermophoresis, Alpha Fold)
  • Immunology (ELISA, FACS)