Nos axes de recherche

Nous investiguons les aspects fondamentaux de la biologie de la chromatine chez des organismes modèles, ainsi que la signalisation nucléaire dans deux contextes pathologiques distincts : les maladies infectieuses et les cancers hématologiques. Par exemple, nos travaux ont permis de démontrer qu’un nouveau lecteur épigénétique constitue une cible thérapeutique potentielle contre les infections fongiques pathogènes. Nous étudions également les altérations de l’expression génique dans les lymphomes B agressifs, dans le but d’identifier de nouveaux moteurs tumoraux. Cette approche a révélé des voies inédites de lymphomagenèse, incluant des biomarqueurs prédictifs potentiels et de nouvelles cibles pour des thérapies fondées sur l’épigénétique.

Nous mobilisons un large éventail d’expertises en épigénomique, biologie moléculaire et cellulaire, biochimie, biologie structurale et bioinformatique. Nous bénéficions également de l’implication active de plusieurs cliniciens engagés dans des réseaux médicaux nationaux et internationaux, ce qui nous permet de développer des programmes de recherche translationnelle.

– Épigénétique et spores de levure

Ce programme de recherche porte sur l’épigénétique et la chromatine dans les spores de levure. La sporulation chez la levure constitue un modèle établi pour l’étude de la méiose. En revanche, les événements post-méiotiques et la différenciation terminale des spores restent encore largement inexplorés. Les spores présentent une organisation de la chromatine très particulière, à la fois fortement compactée et capable de se réactiver rapidement en présence de nutriments. Nous étudions comment ce degré de compaction conditionne le programme d’expression génique.

– Épigénétique des lymphomes B agressifs

Nous nous intéressons tout particulièrement aux mécanismes par lesquels les cellules tumorales échappent aux contrôles épigénétiques qui régulent leur identité somatique, et acquièrent ainsi des identités aberrantes. En collaboration avec la plateforme EpiMed (IAB), nous avons adapté une méthode bioinformatique appliquée à des données transcriptomiques issues de larges cohortes de patients, afin d’identifier des profils d’expression génique “hors contexte” dans les lymphomes. Cette approche innovante a permis d’identifier plusieurs réactivations aberrantes de gènes associées au pronostic des patients. Celles-ci sont actuellement explorées fonctionnellement afin d’identifier de nouvelles vulnérabilités cellulaires ciblables.

Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est une hémopathie maligne fréquente et agressive. Il est caractérisé par d’importantes dérégulations épigénétiques, notamment des mutations récurrentes affectant des facteurs de la chromatine. Le DLBCL constitue donc un modèle pertinent pour explorer les liens entre dérégulation épigénétique et résistance thérapeutique. Nous étudions actuellement comment ces altérations façonnent les paysages épigénétiques tumoraux, et comment leur hétérogénéité favorise l’émergence de populations cellulaires persistantes. Pour cela, nous utilisons des approches d’épigénomique à cellule unique de dernière génération. Différents modèles expérimentaux de lymphomes et cohortes de patients sont mobilisés afin de révéler de nouveaux mécanismes épigénomiques impliqués dans la progression tumorale et la résistance aux traitements.

– Ciblage thérapeutique des régulateurs de la chromatine

Un premier projet vise à développer de nouvelles molécules actives contre les infections à champignons pathogènes. Ces infections fongiques sont responsables d’environ 1,6 million de décès par an, soit autant que la tuberculose ou le paludisme. La montée inquiétante des souches résistantes, combinée à la toxicité, au coût élevé et à la faible diversité des traitements actuels, rend urgente la découverte de nouvelles options thérapeutiques.

Dans ce cadre, nous collaborons avec Carlo Petosa (Biologie structurale, IBS) et Charles McKenna (Chimie médicinale, USC, Los Angeles, USA), ce qui nous a permis de transférer notre expertise sur la protéine Bdf1 vers des applications biomédicales. En criblant des chimiothèques, nous avons identifié des composés de petite taille capables d’inhiber cette protéine dans des levures pathogènes du genre Candida. Ces résultats pourraient à terme conduire au développement de nouvelles classes d’antifongiques.

Nous nous intéressons également à l’utilisation d’inhibiteurs épigénétiques pour traiter les lymphomes B de haut grade. En particulier, nous étudions les inhibiteurs de bromodomaines afin de mieux caractériser leurs cibles moléculaires et rationaliser leur usage clinique, que ce soit en monothérapie ou en combinaison thérapeutique.

Enfin, nous analysons aussi l’impact d’une nouvelle génération d’inhibiteurs de bromodomaines sur la réponse inflammatoire. Nous évaluons l’effet anti-inflammatoire de nouveaux inhibiteurs de BET, issus d’une voie de synthèse innovante et éco-responsable (chimie verte), développée en collaboration avec Yung-Sing Wong (DPM/UGA), dans des modèles cellulaires et précliniques d’inflammation : modèle in ovo et modèle murin d’hépatocarcinome induit par inflammation (en collaboration avec T. Decaens / Z. Macek-Jilkova, IAB/CHUGA et Inovotion).