Équipe
Prédiction et reprogrammation de la transcription dans la maladie (ReTraD)

Dpt: Environnement, Reproduction, Infections, Cancer

Nos activités de recherche

Presque tous les cancers présentent un programme de régulation génétique défaillant. Au sein de notre équipe, ReTraD, nous étudions TP53, le gène le plus souvent altéré dans les cancers humains et qui à l’origine du syndrome de Li-Fraumeni (LFS), une prédisposition héréditaire au cancer. L’évolution de la maladie varie considérablement parmi les porteurs du LFS : la plupart développent des cancers agressifs dès leur plus jeune âge, tandis que certains ne développent jamais de cancer, même à un âge avancé. Nous cherchons à savoir pourquoi, si l’évolution de la maladie peut être prédite et corrigée, et ce que les porteurs qui ne développent pas de cancer peuvent nous apprendre pour protéger les autres. 

Nous élaborons des modèles mécanistiques et prédictifs du dérèglement transcriptionnel en utilisant des simulations atomistiques de la lecture de l'ADN et des ARN régulateurs par p53 et ses cofacteurs, des données multi-omiques, l'analyses de variants et d’isoformes, ainsi que des outils d'apprentissage automatique (ML) et l'intelligence artificielle (IA). Les prédictions sont testées avec des partenaires au sein de l'IAB et à l'étranger, à la fois sur l’aspect expérimental et sur l’aspect clinique. 

Trois questions guident nos travaux : 
1. Qu'est-ce qui amène p53 à activer, réprimer ou ignorer un gène dans un contexte chromatinien et cellulaire donné ? 
2. Comment les variants du gène TP53 modifient-ils l'épissage de l'ARNm et l'équilibre des isoformes de p53, et par conséquent, le risque de cancer ? 
3. Comment les thérapies à ARN peuvent-elles contrer les variants pathogènes du gène TP53 – des oligonucléotides pour réorienter l'épissage, rééquilibrer les isoformes, réduire les transcrits nocifs ? Nos résultats ont des implications cliniques : une meilleure classification des variants de signification incertaine, des biomarqueurs de risque et de réponse, ainsi qu’une conception rationnelle des oligonucléotides. ReTraD apporte une dimension computationnelle mécanistique et prédictive aux programmes expérimentaux et cliniques de l’IAB.

Anna REYMER

Chef d'équipe, Chaire de recherche Inserm

+33 7 63 70 90 69

Medical team Voir l’équipe au complet

Nos axes de recherche

Pourquoi p53 active-t-il un gène, en réprime-t-il un autre et en ignore-t-il un troisième ? p53 et les facteurs de transcription apparentés reconnaissent les éléments de réponse de l’ADN (RE) et les ARN régulateurs tels que l’ARN long non codant MEG3. La séquence flanquante des RE, la déformabilité de l’acide nucléique, l’accessibilité de la chromatine et la méthylation modifient ces interactions. Nous utilisons des simulations moléculaires guidées par des données multi-omiques pour interpréter la reconnaissance des acides nucléiques par p53, et nous concevons des outils d’apprentissage automatique (ML) et d’intelligence artificielle (IA) afin de prédire quels gènes p53 active ou réprime dans un contexte donné.

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Comment un variant du gène TP53 devient-il un facteur de risque de cancer ? Une des voies est uniquement liée aux transcrits : les substitutions exoniques et introniques peuvent activer des sites d'épissage cryptiques, et les transcrits qui en résultent peuvent aller d'une perturbation totale à un fonctionnement partiel. Nous étudions l'épissage sur l'ensemble du gène, ainsi que la manière dont les variants modifient l'équilibre des isoformes de p53 entre les tissus. Nous concevons des outils d'apprentissage automatique (ML) et d'intelligence artificielle (IA) qui permettent de prédire, à partir de la séquence, non seulement si un variant est épissogène, mais aussi le résultat en termes d'isoformes, et ce que cela implique pour le

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Comment contrer un variant pathogène du gène TP53 ? Nous concevons des oligonucléotides à commutation d’épissage pour rediriger l’épissage aberrant et/ou rééquilibrer les isoformes, des oligonucléotides antisens ASO induisant une susceptibilité à la RNase H pour réduire les transcrits délétères tout en préservant le p53 WT, ainsi que des aptamères d’ARN pour moduler l’activité des variants de p53 et des facteurs de transcription apparentés. Pour la conception des thérapies à base d’ARN, nous recourons à la chimie computationnelle et à la modélisation moléculaire, associées à des outils d’apprentissage automatique (ML) et d’intelligence artificielle (IA), ce qui permet de réduire le nombre de candidats à générer et à tester.

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Nos collaborations

  • A l’IAB : André Verdel (ARNnc et chromatine), Andrés Palencia (conception basée sur la structure), Christophe Arnoult (isoformes de TP53 et fertilité).
  • En France : Laurent Le Cam (IRCM Montpellier), Damien Grégoire (IGMM Montpellier).
  • A l’international : Christian P. Kratz (Hannover Medical School), Paola Monti et Nadia Bertola (IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Genoa), Yari Ciribilli (CIBIO, University of Trento), Roger Karlsson et Volkan Sayin (University of Gothenburg).

Nos technologies

  • Modélisation des protéines et des acides nucléiques, mécanique de l’ADN et de l’ARN, dynamique moléculaire atomistique, calculs d’énergie libre, docking moléculaire, prédiction de la structure de l’ARN
  • Intégration multi-omique : ChIP-seq, ATAC-seq, RNA-seq, CLIP-seq (ENCODE, TCGA, GTEx, GEO)
  • Analyse des variants, de l’épissage et des haplotypes ; quantification des isoformes de TP53 ; SpliceAI, Pangolin
  • Apprentissage automatique interprétable (ML/IA) et apprentissage profond pour la génomique régulatoire ; calcul haute performance (HPC) et calcul sur GPU
  • Conception d’ASO/SSO et d’aptamères guidée par la structure ; validation avec des partenaires (tests minigènes, modèles cellulaires et dérivés de patients)