Équipe
Epissage des ARN, Signalisation cellulaire et Réponse aux thérapies

Dpt: Microenvironnement, Plasticité cellulaire et Signalisation

Nos activités de recherche

Le séquençage en profondeur du transcriptome humain a montré que jusqu'à 90 % des gènes multi-exons humains subissent un épissage alternatif des pré-ARNm. Au cours de la dernière décennie, le développement d’analyses transcriptomiques à haut débit a révélé l'existence de milliers de profils d'épissage spécifiques au cancer qui en distinguent les types, sous-types et/ou stades cliniques. Bien que ces données établissent clairement un lien entre la dérégulation massive de l'épissage alternatif des pré-ARNm et le cancer, ses conséquences fonctionnelles dans l'étiologie du cancer, sa progression et la réponse aux thérapies restent encore largement inconnues. Notre projet vise à disséquer les bases moléculaires par lesquelles ce processus contribue à la réponse adaptative et à la résilience thérapeutique des tumeurs pulmonaires, et concourt à leur caractéristique hautement agressive et au mauvais pronostic des patients. La caractérisation des événements clés de la reprogrammation de l'épissage qui contrôlent la plasticité des cellules tumorales et leur adaptabilité au traitement devrait ouvrir la voie à la définition de nouveaux paradigmes dans la biologie du cancer du poumon, et au développement de stratégies thérapeutiques innovantes visant à réorienter l'épissage des ARNs. Nos activités scientifiques associent science fondamentale et recherche translationnelle grâce à un partenariat étroit entre biologistes et cliniciens appartenant au domaine du cancer du poumon.
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Béatrice EYMIN

Chef d’équipe

04 76 54 94 76

Nos axes de recherche

Les protéines SR sont des facteurs d’épissage cruciaux dont nous avons décrit précédemment la surexpression dans les tumeurs du poumon. Nos objectifs sont d’approfondir le rôle de ces protéines dans la progression des tumeurs pulmonaires et leur échappement thérapeutique. Plus spécifiquement, nous voulons déterminer si et comment ces protéines contribuent à l’instabilité génomique et aux mutations au cours de la résilience thérapeutique des cellules cancéreuses pulmonaires en régulant la réponse aux dommages de l’ADN et la réparation de l’ADN.

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Les inhibiteurs pharmacologiques ciblant différents composants du splicéosome constituent un domaine thérapeutique prometteur dans le cancer. Cependant, les mécanismes moléculaires soutenant leurs effets anticancéreux restent largement méconnus. Nos objectifs sont de déterminer si l'utilisation de ces inhibiteurs, seuls ou en combinaison avec des chimiothérapies, pourrait être un moyen de contrer la résistance aux médicaments dans le cancer du poumon.

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Le récepteur EGFR joue un rôle clé dans la progression du cancer du poumon, et les inhibiteurs de son activité tyrosine kinase (EGFR-TKI) constituent une approche thérapeutique très prometteuse avec des résultats sans précédent sur la survie des patients. Cependant malgré une efficacité thérapeutique prouvée, des résistances se développent inévitablement. Nos objectifs sont d'évaluer la contribution de la reprogrammation de l'épissage de l'ARN au développement de la résistance acquise aux EGFR-TKI.

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Les ARNs circulaires (ARNcirc) sont une nouvelle catégorie d’ARNs majoritairement non codants, très stables et détectables dans les biopsies liquides, en faisant des biomarqueurs prometteurs. Ces dernières années, leur rôle dans l’initiation et la progression des cancers ainsi que dans la réponse aux traitements a émergé, mais les mécanismes moléculaires impliqués restent largement méconnus. Nos objectifs sont d’identifier des ARNcirc contribuant à la résilience thérapeutique dans les cancers du poumon.

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Nos publications majeures

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Altered splicing of ATG16-L1 mediates acquired resistance to Tyrosine kinase inhibitors of EGFR by blocking autophagy in non-small cell lung cancer

Hatat A.S., Benoit-Pilven C., Pucciarelli A., De Fraipont F., Lamothe L., Perron P., Rey A.,…

Mol Oncol 2022 16 :3490-3508 doi: 10.1002/1878-0261.13229

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FGF-2 promotes angiogenesis through a SRSF1/SRSF3/SRPK1-dependent axis that controls VEGFR1 splicing in endothelial cells

Jia T, Jacquet T, Dalonneau F, Coudert P, Vaganay E, Exbrayat-Héritier C, Vollaire J, Josserand…

BMC Biology 2021 19(1):173. doi: 10.1186/s12915-021-01103-3

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VEGF165b, a splice variant of VEGF-A, promotes lung tumor progression and escape from anti-angiogenic therapies through a β1 integrin/VEGFR autocrine loop

Boudria A, Abou Faycal C, Jia T, Gout S, Keramidas M, Didier C, Lemaitre N,…

Oncogene 2019 38(7):1050-1066 doi: 10.1038/s41388-018-0486-7

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Heteromultivalent targeting of integrin avb3 and neuropilin 1 promotes cell survival via the activation of the IGF-1/insulin receptors

Jia T, Choi J, Ciccione J, Henry M, Mehdi A, Martinez J, Eymin B, Subra…

Biomaterials 2018 155:64-79 doi: 10.1016/j.biomaterials.2017.10.042

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Nuclear translocation of IGF-1R by intracellular amphiregulin contributes to the resistance of lung tumor cells to EGFR-TKI

Guerard M, Robin T, Perron P, Hatat A.S, David-Boudet L, Busser B, Coll J.L, Lantuejoul…

Cancer Letters 2018 420:146-155 doi: 10.1016/j.canlet.2018.01.080

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The sVEGFR1-il3 splice variant regulates a beta1 integrin/VEGFR autocrine loop involved in the progression and the responce to anti-angiogenic therapies of squamous cell lung carcinoma

Abou Faycal C, Brambilla E, Agorreta J, Lepeltier N, Jacquet T, Lemaitre N, Emadali A,…

British Journal of Cancer 2018 118 :1596-1608 doi: 10.1038/s41416-018-0128-4. 

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Nuclear trafficking of EGFR by Vps34 represses Arf expression to promote lung tumor cell survival

Dayde D, Guerard M, Perron P, Hatat A.S, Barrial C, Eymin B and Gazzeri S.

Oncogene 2016 35(30):3986-94. doi: 10.1038/onc.2015.480.

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p14ARF inhibits the growth of lung adenocarcinoma cells harboring an EGFR L858R mutation by activating a STAT3-dependent pro-apoptotic signalling pathway

Ozenne P, Dayde D, Brambilla E, Eymin B and Gazzeri S.

Oncogene 2013 32(8):1050-8 doi: 10.1038/onc.2012.107. 

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Acetylation and phosphorylation of SRSF2 control cell fate decision in response to cisplatin

Edmond V, Moysan E, Khochbin S, Matthias P, Brambilla C, Brambilla E, Gazzeri S and…

EMBO J 2011 30(3):510-23 doi: 10.1038/emboj.2010.333

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E2F1 controls alternative splicing pattern of genes involved in apoptosis through upregulation of the splicing factor SC35

Merdzhanova G, Edmond V, De Seranno S, Van Den Broeck A, Corcos L, Brambilla C,…

Cell Death Diff 2008 15 :1815-1823 doi: 10.1038/cdd.2008.135.

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Nos activités en images

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Nos collaborations

  • Pr Ester Hamond (Institute for Radiation Oncology, Oxford, United Kingdom)
  • Dr Pablo Huertas (Andalusian Molecular Biology and Regenerative Medicine Centre, CABIMER, Seville, Spain)
  • Dr Eleni Nikolakaki (Laboratory of Biochemistry, Aristotelian University, Thessaloniki, Greece)
  • Dr Didier Auboeuf (ENS, Lyon)
  • Dr Didier Decaudin (Institut Curie, Paris)
  • Dr Martin Dutertre (Institut Curie, Paris)
  • Dr Carmen Garrido (U1231, Dijon)
  • Pr Nicolas Girard (Institut Curie/Montsouris, Paris)
  • Dr Antonio Maraver (IRCM, Montpellier)
  • Dr Franck Mortreux (ENS, Lyon)
  • Dr Olivier Sordet (CRCT, Toulouse)

Nos technologies

  • 2D and 3D cell culture
  • Proximity Ligation assay (PLA)
  • RNA BaseScope
  • RNA sequencing
  • RT/PCR and quantitative PCR (QPCR)
  • JESS
  • Western blotting
  • DNA Fiber assay
  • Immunoprecipitation
  • GST-pull down
  • Immunofluorescence and Immunohistochemistry
  • Flow cytometry
  • Seahorse
  • SIRF